Los SMD son enfermedades clonales caracterizadas por un diagnóstico difícil, una estratificación pronóstica compleja y un tratamiento insatisfactorio. Por este motivo, proponemos el siguiente proyecto, que tiene por objeto ofrecer a los profesionales del GESMD acceso a las herramientas necesarias para el correcto diagnóstico y clasificación pronóstica de estas enfermedades, así como a la identificación de posibles dianas terapéuticas que permitan una terapia individualizada. OBJETIVO 1, 1.1-Ofrecer estudios de NGS en pacientes con SMD del GESMD para proporcionar un diagnóstico integrado con estratificación pronóstica y una orientación terapéutica personalizada. 1.2-Disponer de un material genético para subproyectos del Proyecto Umbrella. OBJETIVO 2: 2.1.- Generar líneas celulares de progresión de SMD a LMA que recreen mutaciones (STAG2 y/o NRAS) mediante sistema CRISPR/Cas9. 2.2.- Evaluar los efectos in vitro de las mutaciones generadas mediante ensayos de proliferación, ciclo celular, apoptosis y reparación del ADN. 2.3.- Analizar el perfil transcriptómico de la línea celular para identificar las vías biológicas dereguladas. 2.4.-Evaluar la respuesta a las nuevas estrategias terapéuticas (HMAs, apoptóticos (venetoclax) e inhibidores de PARP) para encontrar tratamientos personalizados con la letalidad sintética. 2.5.- Validar ex vivo en células primarias de SMD en la cohorte prospectiva. OBJETIVO 3: Analizar el papel del estroma de los pacientes con SMD con las mutaciones anteriormente descritas: ¿causa, permisivas o consecuencia? 3.1.-Análisis del estroma (MSC) de los pacientes con SMD y mutaciones de STAG2 y/o NRAS. Caracterización del perfil transcriptómico, proteínico y relacionar el perfil genómico y proteico, así como las vías de señalización. 3.2.-Papel del estroma en la transformación leucémica: cambios inducidos por las CPH clonales generadas en un estroma sano mediante co-cultivos celulares, expresión de genes y proteínas y perfil de citoquinas.

Síndrorme mielodisplásico
NGS
Medicina personalizada
Transformación leucémica
CRISPR/Cas9
letallidad sintética
estroma