Estudios recientes demuestran que el estrés del retículo endoplasmático (RE) y el estrés oxidativo mitocondrial juegan un papel clave en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares. En publicaciones previas y en resultados preliminares nosotros y otros hemos demostrado la implicación de ambos procesos en el desarrollo del aneurisma de aorta. En este contexto nuestra hipótesis es que el estrés crónico del RE y el estrés mitocondrial son responsables de la generación de estrés oxidativo y de la activación de vías de señalización implicadas en la inflamación y apoptosis que ocurren en la pared de la aorta durante el desarrollo de la patología aneurismática. Por ello, el objetivo general de nuestra propuesta es encontrar nuevas terapias que demuestren ser efectivas para limitar la degeneración vascular que ocurre durante la formación del aneurisma de aorta en pacientes y reducir el riesgo de ruptura, así como identificar nuevos marcadores circulantes de evolución clínica. Para ello, y en primer lugar, estudiaremos los mecanismos moleculares subyacentes a la patología aneurismática mediante el análisis de genes expresados diferencialmente implicados en las vías de señalización del estrés del RE, de la inflamación y aquellos relacionados con la función mitocondrial mediante secuenciación de ARN y validaremos potenciales dianas terapéuticas mediante estudios de expresión utilizando nuevas tecnologías. En los estudios que proponemos in vivo seguiremos estrategias diferentes según el modelo de enfermedad aneurismática: a) estudiaremos el efecto de pérdida de función de proteínas específicas implicadas en el estrés del RE (ratones knock-out dirigidos) para limitar la formación y riesgo de ruptura del aneurisma de aorta en modelos murinos de AAA; y b) determinaremos si la inhibición farmacológica del estrés del RE o del estrés oxidativo mitocondrial previene la progresión y ruptura del aneurisma en ratones Marfan durante su envejecimiento.

aneurisma de aorta
retículo endoplasmático
mitocondria
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inflamación
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Acción Estratégica en Salud (AES)