El síndrome de QT corto (SQTS, siglas en inglés) es una enfermedad hereditaria rara y recientemente descrita que se asocia con arritmias cardíacas y muerte súbita cardíaca (SCD). Aproximadamente 200 casos de SQTS han aparecido en la literatura mundial. La rareza de la enfermedad crea desafíos importantes para los pacientes afectados, sus familias y los médicos, y faltan terapias efectivas. Este proyecto definirá los mecanismos moleculares de SQTS causados por mutaciones en dos genes diferentes. Específicamente, 1) demostraremos que la expresión in vivo específica cardíaca de uno de los tres genes KCNJ2 mutantes de ganancia de función (D172N, E299V y M301K) en ratones transgénicos recapitula el fenotipo SQTS3 disminuyendo diferencialmente la duración del potencial de acción, acortando la duración Intervalo QT y que resulta en arritmias y SCD de una manera específica de genotipo; 2) demostraremos también que la variante R377H en el gen endolisosómico TMEM175 produce anormalidades eléctricas que conducen al acortamiento del intervalo QT y a la muerte súbita por arritmia, y constituye un nuevo modelo de SQTS; 3) utilizaremos la metodología de edición por medio del gen CRISPR-Cas9 para corregir la mutación R377H en el canal K+ endolisosómico TMEM175 y así rescatar el fenotipo normal de los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas (hiPSC-CM) de pacientes con la enfermedad. El logro exitoso de nuestros objetivos debería permitir el desarrollo de terapias con base científica para la prevención de SCD, no solo en pacientes con SQTS sino también en pacientes con otras enfermedades arritmogénicas cardíacas heredadas y adquiridas, con enormes implicaciones positivas para la salud pública.

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