A pesar de los grandes avances clínicos en la Leucemia Mieloide Aguda (LMA), el fracaso del tratamiento sigue siendo muy alto. Una característica de la LMA es el bloqueo en la diferenciación de las células mieloides. En los años 70 se introdujo la terapia diferenciadora como una alternativa para la LMA, siendo el ácido transretinoico (ATRA) el mejor ejemplo. Sin embargo, el ATRA sólo es eficaz en la leucemia promielocítica aguda, un único subtipo de LMA. La epigenética juega un papel significativo en la patogénesis de la LMA, y el estudio de dianas epigenéticas se ha convertido en un área muy importante para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales. En un FIS anterior de nuestro grupo (PI14/01867), desarrollamos nuevos compuestos que inhiben a G9a y DNMTs con una gran capacidad anti-leucémica. Además, hemos desarrollado otras series químicas epigenéticas y tras una caracterización bioquímica completa comprobamos que nuestros compuestos líderes CM-444 y CM-1758 eran inhibidores pan-HDACs y que, en comparación con inhibidores HDACs comerciales, presentaban una gran capacidad diferenciadora. Los principales objetivos de esta propuesta son completar la caracterización in vivo de estos compuestos, descifrar el mecanismo por el cual inducen diferenciación y estudiar sinergias con otros fármacos en LMA. Primero, comprobaremos el potencial de nuestros inhibidores en modelos de LMA humana en ratón. A continuación, realizaremos el análisis del transcriptoma y del acetiloma para conocer el mecanismo de diferenciación en la LMA. Posteriormente, estudiaremos la heterogeneidad en la respuesta al CM-444 en muestras primarias de LMA mediante scRNA-Seq. Finalmente, buscaremos nuevas estrategias de combinación de nuestros compuestos.

Leucemia Mieloide Aguda
Terapia diferenciadora
compuestos epigenéticos