El Carcinoma Hepatocelular (HCC) es una causa importante de muerte por cancer en el mundo. Su mortalidad ha incrementado en paises occidentales y para la mayor parte de pacientes, cuando el cancer se diagnostica, no hay tratamiento curativo disponible. Las pautas de tratamiento actuales abordan no solamente mecanismos intrinsicos a la celula tumoral sino tambien al microambiente tumoral (TME) immune. Los inhibidores de los puntos de control immune (ICI) estan actualmente siendo usados para tratar HCC y nuestra institucion es lider en estos ensayos. Aunque por la primera vez, estamos viendo respuestas completas en estos ensayos, todavia la mayor parte de los pacientes no responden al tratamiento. Hay pues una urgencia para desarrollar estrategias que tratamientos adyuvantes que pudieran aumentar la eficacia de los ICI en HCC. La respuesta al malplegamiento de proteinas (UPR) es un mecanismo de adaptacion de la celula tumoral esta fuertemente activada en HCC humano. La UPR consta de tres ramas de respuesta diferentes que convergen en tres factores de transcripcion, que a su vez activan un programa de expresion que protege frente al estres del reticulo endoplasmico (RE) y protege frento al daño al DNA. Evidencia reciente sugiere que un exceso de estres del RE podria influenciar el TME e impedir la capacidad del HCC de evadir la immunovigilancia. Nuestro objetivo es investigar si la inhibicion de la UPR en celulas de HCC puede potenciar la muerte celular immuno-inducida. Planeamos llevar a cabo esta investigacion en tres fases: primero, estudiaremos la relacion entre la activacion de la UPR y la respuesta de HCC a immunoterapia con ICI, en muestras de pacientes; segundo, estudiaremos la relevancia de la UPR en oncogenesis y immunovigilancia tumoral y tercero, analyzaremos la posible sinergia entre la inhibicion de la UPR y el tratamiento con ICI. Estos estudios podrian llevar al descubrimiento de nuevas dianas para la adyuvancia a la immunoterapia en pacientes con HCC

HCC
nivolumab
immune check-point inhibitors
mouse model
xbp1
atf6
atf4
unfolded protein response
endoplasmic reticulum stress
RNA sequencing

Acción Estratégica en Salud (AES)