El sarcoma de Ewing se caracteriza por translocaciones cromosómicas que dan lugar a factores de transcripción quiméricos, como EWSR1-FLI1, que desempeñan un papel central en el desarrollo del tumor. Recientemente se ha propuesto que variaciones en los niveles de EWSR1-FLI1 tienen la capacidad de modificar el fenotipo celular a través de la regulación de programas específicos de expresión génica. De esta manera, las células con bajos niveles de EWSR1-FLI1 (EF-bajo) expresan programas genéticos asociados a la migración e invasión y, por lo tanto, serían más propensas a diseminarse. De acuerdo con nuestros resultados, uno de los genes asociados con el fenotipo EF-bajo es CD44, una glicoproteína transmembrana multifuncional que se ha asociado a un peor pronóstico y a la aparición de metástasis en varios tipos de cáncer. En este proyecto proponemos: i) Caracterizar en detalle el papel de CD44 en la diseminación del sarcoma de Ewing y los mecanismos moleculares involucrados, utilizando enfoques in vitro y varios modelos animales (ratón y pez cebra); ii) Evaluar la eficacia preclínica de aproximaciones terapéuticas para inactivar CD44. En particular, analizaremos el efecto de los inhibidores de la ?-secretasa (GSI) sobre la migración celular y la diseminación tumoral utilizando modelos in vitro e in vivo; iii) Evaluar el valor predictivo de los niveles de CD44 en los tumores de sarcoma de Ewing. Los resultados obtenidos se utilizarán para determinar la idoneidad de CD44 como una nueva diana terapéutica o como marcador pronóstico en el sarcoma de Ewing. La participación de varios de los componentes del grupo en el consorcio EuroEwing permitirá una rápida transferencia de los resultados obtenidos a la clínica.

SARCOMA DE EWING
METASTASIS
CD44
EXOSOMAS
CRISPR