La Epidermólisis Bullosa Distrófica Recesiva (EBDR) es una enfermedad de fragilidad de la piel caracterizada por lesiones recurrentes de curación lenta que afectan a la piel, el tracto digestivo y la córnea. La lesión epitelial crónica conduce a la disfunción de las fibras sensoriales y da como resultado dolor neuropático incapacitante y picor. El defecto de adhesión dérmico-epidérmico que subyace a esta afección es causado por mutaciones de pérdida de función en COL7A1, el gen que codifica el colágeno VII. La percepción del dolor debido a la lesión del tejido epitelial involucra hidrolasas FAAH y MAGL que regulan la señalización endocannabinoide en las neuronas sensoriales. Anteriormente hemos demostrado una estrategia de edición de genes mediada por NHEJ para la corrección de genes ex vivo en células de pacientes con RDEB basada en la eliminación de exones que llevan mutaciones en el dominio colagenoso de COL7A1. En este proyecto proponemos el desarrollo de herramientas y estrategias para la terapia de RDEB in vivo basadas en edición génica por mecanismo NHEJ: 1. El desarrollo de vectores virales para la expresión del sistema CRISPR en epitelios estratificados para la restauración de la expresión del Colágeno VII en un modelo de ratón hipomórfico de RDEB. 2. Una estrategia para atenuar la sensibilidad al dolor y la inflamación en modelos de ratón inactivando las hidrolasas lipídicas Faah y Magl en la inervación periférica y los epitelios.

epidermolisis
terapia genica in vivo
genodermatosis
vectores virales
edición génica
CRISPR