Las células T expresando receptores antigénicos quiméricos (CARs) dirigidas frente al CD19 han logrado éxitos sin precedentes en pacientes con neoplasias de células B refractarias y ya forman parte del arsenal farmacéutico para luchar contra neoplasias B. Sin embargo, todavía hay mucho margen de mejora debido a los fuertes efectos secundarios y a la falta de eficacia en un 50% de los pacientes tratados, así como en la práctica totalidad de los tumores sólidos. Además, la utilización de células T de los propios pacientes (autólogas), dificulta la producción del medicamento final en tiempo y forma adecuada. Esto hace que muchos pacientes no pueden ser intervenidos por no entrar dentro de los criterios establecidos para poder generar las células T-CARs autólogas. En la presente propuesta se pretende desarrollar diferentes estrategias que mejoren los resultados obtenidos con las células CAR-T-antiCD19 en linfomas con potenciales aplicaciones a otros tipos de canceres. Para ello se utilizarán dos abordajes complementarios: 1) Por un lado se desarrollarán células CAR-T de cuarta generación que expresen Il12 y/o sPD1 inducibles por activación a través del CAR, a las que denominaremos aiTRUCK (del inglés “inducible T cells Redirected Unrestricted Cytokine-initiated killing”). El objetivo principal de esta parte del proyecto será generar sistemas que permitan eliminar al máximo la expresión residual de IL12/sPD1 cuando las células T-CARs no están en presencia de su antígeno diana. Este abordaje permitirá focalizar la secreción de moléculas inmunomoduladoras en los tumores, incrementando la eficacia y seguridad de los TRUCKs actuales. 2) Por otro lado, se eliminará el TCR y la B2M de las iTRUCKs con la finalidad de su utilización en sistemas alogénicos, permitiendo la reducción de costes y la aplicación inmediata de esta tecnología a un mayor número de pacientes.

CAR-T
linfoma B
CD19
edición genómica
CRISPR
vectores lentivirales
inducción por doxiciclina
regulación fisiológica
puntos de control inmunitario
sPD1
IL12

Acción Estratégica en Salud (AES)