La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es una enfermedad neuromuscular rara. Los síntomas característicos son disfunción cognitiva, arritmias cardíacas y atrofia y debilidad muscular, siendo estas últimas las principales causas de muerte. El origen de la atrofia muscular no se conoce con precisión, lo que dificulta el desarrollo de tratamientos efectivos. Previamente, demostramos que MSI2 se sobreexpresa en la enfermedad, mientras que miR-7 está infraexpresado y contribuye a la atrofia muscular. Aquí, proponemos estudiar la relación entre ambas alteraciones abordando el mecanismo por el cual MSI2 contribuye a la atrofia muscular, el origen de su desregulación y la demostración del efecto beneficioso del silenciamiento de MSI2 en DM1. Específicamente, en nuestro primer objetivo, probaremos la hipótesis de que los transcritos de MSI2 se estabilizan por el déficit de miR-107, un regulador conocido de MSI2. Esta alteración, hipotetizamos que se debe a que miR-107 se une de manera aberrante y es secuestrado por las expansiones de CUG. Modulando miR-107 con oligonucleótidos, cuantificaremos sus consecuencias sobre los niveles de MSI2 y los marcadores de miopatía muscular. En el segundo objetivo, queremos confirmar la relevancia de los niveles de MSI2 para la atrofia muscular in vivo. Usando AAV, sobreexpresaremos Msi2 en ratones HSALR que solo reproducen ligeramente la atrofia muscular típica de DM1. A través de experimentos complementarios de pérdida y ganancia de función, esperamos demostrar la relevancia de MSI2, así como proporcionar posibles enfoques correctivos. Finalmente, en el último objetivo, cuantificaremos el ácido oleico (OA). Esto es relevante ya que esta molécula bloquea la interacción entre MSI2 y miR-7 inmaduro, inhibiendo así la biogénesis del miARN maduro. En consecuencia, proponemos complementar los miotubos DM1 con OA para restaurar los niveles normales de miR-7.

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