La incidencia del carcinoma espinocelular (CEC) y de sus lesiones precursoras, queratosis actínicas (QAs) y campos de cancerización, ha ido aumentando en los últimos años. Esta incidencia es mayor en pacientes trasplantados de órganos sólidos (PTOS). La terapia fotodinámica (TFD) está aceptada para el tratamiento de estas lesiones. Sin embargo, no siempre se obtiene una respuesta óptima y pueden aparecen recidivas. La combinación de la TFD con terapias dirigidas tanto a la célula neoplásica como al microambiente tumoral (MAT) podría aumentar su eficacia. Así, proponemos el reposicionamiento de biguanidas y rapálogos, compuestos utilizados para el tratamiento de diabetes tipo 2 y PTOS, respectivamente, en coadyuvancia con la TFD. Emplearemos modelos 2D de cultivos primarios y líneas celulares de CEC y 3D de esferoides y equivalentes cutáneos desarrollados con fibroblastos procedentes de pacientes (fibroblastos asociados a cáncer, CAFs), tratados o no con biguanidas o rapálogos por sus comorbilidades. También usaremos modelos animales (tumores inducidos en el ratón SKH-1 por UVB y de xenotrasplantes y xenoinjertos por co-inyección de CAFs y células tumorales o de tejido tumoral. Estos modelos nos permitirán (1) determinar la biguanida y rapálogo más eficiente, en monoterapia y en combinación con TFD; (2) seleccionar marcadores de respuesta utilizando la tecnología de RNA-seq; (3) determinar el impacto de los tratamientos en el metabolismo de las células tumorales y en el MAT (secreción de citoquinas por los CAFs y modulación del infiltrado inflamatorio). Hemos seleccionado un panel de biguanidas y rapálogos (incluyendo a metformina y a sirolimus) que especialmente inhiben la señalización de PI3K/AKT/mTOR y la TGF-ß1/SMAD y la vía MAKP/ERK. Los genes de interés se validarán en biopsias de pacientes afectados de QAs o CECs a fin de obtener un valor predictivo de respuesta en base a los marcadores seleccionados y el potencial de los tratamientos combinados en clínica.

Carcinoma epidermoide
Queratosis actínicas
Campo de cancerización
Terapia fotodinámica
Biguanidas
Rapálogos.

Acción Estratégica en Salud (AES)