No existen terapias para retrasar o prevenir la enfermedad de Alzheimer (EA). El fracaso terapéutico de la hipótesis amiloide en la clínica humana señalan mecanismos patogénicos no conocidos. La microglía y la astroglía se revelan como candidatos claves, sin embargo, su función en el continuo de la enfermedad no se conoce. Este proyecto, continuación del actual proyecto coordinado (PI18/01556 y PI18/01557), propone la existencia de una subpoblación microglial transitoria responsable del paso desde fase presintomática (patología Abeta) a fase clínica al iniciar y/o propagar la fosforilación de Tau y, por tanto, disfunción/muerte neuronal y aparición de síntomas. Esta microglía ‘’iniciadora de patología tau’’ podría ser la consecuencia de una activación microglial patológica. En condiciones no patológicas (modelos de APP, EA preclínica) la microglía activada adquiere fenotipo protector (DAM/HAM). Este fenotipo depende de ApoE-Trem2 y, como hemos demostrado (Nat Aging, aceptado), se basa en una adaptación a un metabolismo aerobio/oxidativo. En contexto patológico (alteraciones vasculares, limitación de oxígeno, ApoE4, mutaciones Trem2…) el metabolismo oxidativo se ve comprometido y la microglía pierde su función protectora. Esta incapacidad metabólica microglial conduciría a un estado citotóxico, responsable de la activación astroglial y la fosforilación de Tau. Para probar esta hipótesis proponemos: 1) descifrar los fenotipos microgliales/astrogliales predictores de la aparición de EA clínica en muestras humanas; 2) estudiar la disfunción microglial (eje metabólico APOE-Trem2) como promotora del paso de la patología Abeta a la patología tau usando nuevos modelos in vivo y células humanas derivadas de IPSC; 3. Análisis preclínicos para prevenir/revertir la patología modulando la activación/metabolismo microglial. Se usarán enfoques experimentales multidisciplinares y complementarios (transcriptómicos, moleculares, celulares, morfológicos) por ambos grupos (JV y AG).

Alzheimer
microglía
astroglía
neuroinflamación
beta-amiloide
tau

Acción Estratégica en Salud (AES)