Las enfermedades autoinmunes sistémicas (SADs) causan un sufrimiento crónico y fallo en órganos vitales, y presentan grandes desafíos. Para muchas de ellas se ha determinado que los interferones de tipo I (IFN-I) tienen un papel patogénico. Dado que las células dendríticas plasmacitoides (pDC) son actores fundamentales para la inducción de la autoinmunidad a través de su capacidad de producción de IFN-I, proponemos una aproximación multidisciplinar basada en las pDC para el descubrimiento de nuevas terapias para el control de estas enfermedades. De entre ellas, este proyecto se centrará en las SADs psoriasis (PSO), lupus eritematoso sistémico (SLE) y enfermedad de Sjögren (SjS). Nuestra propuesta combina métodos computacionales, screening in vitro y ensayos in vivo para la identificación de nuevas terapias. En primer lugar identificaremos las firmas moleculares y signos patológicos dependientes de IFN-I en modelos preclínicos bien establecidos de PSO, SLE y SjS. A continuación se realizará una predicción in silico de la interferencia de fármacos y pequeñas moléculas con la vía del IFN utilizando bases de datos públicas. Estas drogas se ensayarán in vitro utilizando un nuevo sistema de screening basado en un modelo de pDC, ex vivo sobre células circulantes de pacientes con SADs, y finalmente in vivo utilizando los modelos animales pertinentes. Para el descubrimiento de nuevas moléculas activas sobre la vía, se realizará un screening sobre el modelo de pDC utilizando una librería de 1500 extractos naturales, así como una segunda librería con 400 moléculas de reposicionamiento. Después de su validación utilizando muestras de pacientes y controles y el estudio de su perfil de toxicidad, su valor terapéutico se estimará en los modelos animales. En resumen, nuestro proyecto propone una estrategia integrativa novedosa para el desarrollo preclínico de nuevas alternativas terapéuticas para enfermedades autoinmuines sistémicas mediadas por IFN-I.

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