La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la presencia de agregados de la proteína TDP43 fosforilada (pTDP43) en las células del sistema nervioso central. No existe ningún biomarcador diagnóstico específico para esta enfermedad. La causa genética más común de la ELA es la expansión de una repetición de un hexanucleótido en el gen C9orf72 (ELA-C9). Por otro lado, la fracción exosomal del líquido cefalorraquídeo (LCR) contiene tránscritos y proteínas que son transportados a los distintos compartimentos del organismo. OBJETIVOS: Caracterizar el transcriptoma y hallazgos neuropatológicos presentes en tejido postmortem de pacientes con ELA-C9 con el fin de dilucidar sus mecanismos moleculares y sugerir nuevas dianas terapéuticas. Asimismo, estudiar el compartimento exosomal del LCR para estudiar firmas transcripcionales comunes entre ELA-C9 y formas esporádicas de ELA (ELAe) y establecer biomarcadores diagnósticos de ELA. METODOLOGÍA: Se utilizarán técnicas de secuenciación masiva del ARN (RNAseq) para caracterizar el transcriptoma del córtex motor y el asta anterior de la médula espinal de 25 pacientes con diagnóstico neuropatológico ELA-C9 y 20 controles sanos. Se aplicarán técnicas inmunohistoquímicas para cuantificar los agregados característicos de ELA-C9 (pTDP43, “foci” de ARN, proteínas de repetición de dipéptidos y p62) que se integrarán con las alteraciones transcripcionales para determinar mecanismos moleculares relevantes y nuevas dianas terapéuticas. Nuestro grupo posee datos de RNAseq del córtex motor de pacientes con ELAe, los cuales se combinarán con los del presente proyecto para establecer alteraciones comunes, las cuales serán finalmente evaluadas en la fracción exosomal del LCR en 30 pacientes con ELA-C9 y 100 con ELAe, y 70 controles sanos para identificar un biomarcador diagnóstico de ELA.

Transcriptoma
ELA
biomarcador