Las enfermedades mitocondriales engloban un amplio espectro de trastornos musculares y neurodegenerativos, crónicos y progresivos, causados por mutaciones en el ADN nuclear (nDNA) o mitocondrial (mtDNA), la mayoría de los cuales no tienen tratamiento efectivo. La respuesta a proteínas mal plegadas en la mitocondria (mtUPR) es la primera respuesta protectora contra el estrés provocado por el daño mitocondrial y repara o elimina las proteínas mal plegadas. En este proyecto evaluaremos la eficacia terapéutica de la modulación de la mtUPR en fibroblastos derivados de pacientes mitocondriales y en células neuronales y musculares generadas por reprogramación directa. Para ello, estudiaremos los efectos de la activación/inhibición de la mtUPR sobre las alteraciones fisiopatológicas de las células. En estos modelos celulares estudiaremos la activación/inhibición de la mtUPR, la proliferación celular, las actividades enzimáticas de la cadena respiratoria mitocondrial, los niveles de coenzima Q10, el estrés oxidativo, los niveles de expresión de proteínas mitocondriales, la bioenergética celular y la activación de la autofagia/mitofagia/biogénesis mitocondrial y la apoptosis. El cribado farmacológico personalizado con moduladores de la mtUPR se basa en la hipótesis de que diferentes mutaciones o variaciones genéticas interindividuales pueden contribuir significativamente tanto a la susceptibilidad a enfermedades como a la respuesta a los tratamientos farmacológicos. El objetivo de la medicina personalizada es maximizar la probabilidad de eficacia terapéutica y minimizar el riesgo de toxicidad de los tratamientos. Los objetivos del proyecto son eminentemente prácticos y se ajustan a las principales prioridades de investigación establecidas por las asociaciones de pacientes ya que generará modelos celulares de la enfermedad, evaluará las cascadas moleculares que conducen a su desarrollo y pretende encontrar nuevas terapias personalizadas en los pacientes mitocondriales.

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Acción Estratégica en Salud (AES)