La alteración del splicing alternativo en el carcinoma hepatocelular (HCC) promueve la transformación de las células tumorales en fenotipos con mayor malignidad y farmacorresistencia. OBJETIVO: Identificar las bases moleculares responsables del funcionamiento aberrante del espliceosoma en el HCC y su relación con la transformación de las células tumorales en fenotipos con mayor capacidad de proliferación, invasión, migración y resistencia a múltiples fármacos (MDR), así como desarrollar nuevas estrategias de terapia farmacológica, terapia génica y terapia celular adoptiva para revertir el splicing aberrante en HCC y mejorar la respuesta a los fármacos antitumorales. METODOLOGÍA: La existencia de splicing aberrante en genes MDR e implicados en el fenotipo de malignidad se investigará utilizando Long Read Sequencing (LRS) en piezas quirúrgicas y líneas celulares de HCC y en modelos de HCC generados en ratón por manipulación de supresores tumorales y oncogenes. Se analizarán los cambios de expresión y/o splicing de los elementos de reconocimiento exónico (ERE) del espliceosoma. Se construirán minigenes artificiales para la evaluación funcional de las alteraciones en los ERE. Se desarrollarán terapias farmacológica, génica y celular adoptiva para manipular la función de los ERE en HCC y se evaluará in vitro e in vivo su capacidad para revertir el fenotipo MDR y de malignidad.

Carcinoma hepatocelular
splicing alternativo
quimiorresistencia
quimioterapia
hígado

Acción Estratégica en Salud (AES)