La enfermedad renal crónica (ERC) en una enfermedad silente caracterizada por una inflamación local que termina siendo sistémica, contribuyendo al envejecimiento biológico acelerado. La acumulación de células senescentes (CS) se asocia con un deterioro progresivo del riñón y una regeneración reducida que conlleva a la ERC o a una peor supervivencia del injerto. Por ello, las CS son una diana terapéutica clave para proteger los riñones más vulnerables y/o envejecidos. En este contexto, y siguiendo nuestros proyectos previos (PI16/01318, PI19/00184, RD16/0009/0020), proponemos que la activación de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) inducida por el daño renal agudo/crónico contribuye a desencadenar y perpetuar la senescencia celular. En este proyecto coordinado, nuestros objetivos son: a) Identificar los mecanismos de senescencia asociada al daño renal desencadenados por la disfunción de la proteostasis y definir un mapa molecular espacial de senescencia renal (Subproyecto 1, PI22/00738), y-b) Desarrollar nuevas senoterapias basadas en nanotecnología especifica frente a UPR, restableciendo la proteostasis y disminuyendo la senescencia renal (Subproyecto 2, PI22/00789). En el Subproyecto 2, proponemos: 1) Optimizar la preparación de una biblioteca de nanopartículas multifuncionales específicas para células senescentes y que transporten fármacos senomórficos o senolíticos; 2) Por cada nanoterapia identificada, validar su capacidad terapéutica y de reconocimiento especifico de células senescentes in vitro mediante el uso de modelos de esferoides celulares bioimpresos en 3D de células renales senescentes y técnicas de imagen mesoscópica en 3D; y 3) Análisis preclínico de una senoterapia innovadora basada en nanopartículas lipídicas con inhibidores específicos de UPR (senomórficos) o degradación de BRD4 (senolíticos) para eliminar las células senescentes en el riñón.

enfermedad renal cronica
trasplante
senescencia celular
nanotecmología
respuesta a proteina mal plegadas
envejecimiento
single-cell omics
bioimpresión
microscopía optica avanzada

Acción Estratégica en Salud (AES)