El cáncer de mama es la principal causa de muerte asociada al cáncer en las mujeres. El subtipo triple negativo (CMTN), que afecta principalmente a mujeres jóvenes, presenta un comportamiento muy agresivo y el peor pronóstico, debido en gran parte a su marcada heterogeneidad, responsable de la ausencia de tratamientos dirigidos. Además, las pacientes suelen desarrollar una resistencia a las quimioterapias. Esto pone de manifiesto la necesidad de desarrollar estrategias dirigidas para el CMTN, con especial atención a los refractarios. Nuestro grupo ha generado sólidos datos preliminares en los que se identificaron diferentes funciones genéticas desreguladas en el CMTN, entre ellas la "muerte celular". Los resultados preliminares obtenidos utilizando bibliotecas de compuestos pro-apoptóticos revelaron una clara actividad antitumoral para aquellos contra las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, Mcl1 y Bcl-xL. Además, estas moléculas están desreguladas en modelos de cáncer de resistencia intrínseca y adquirida, generados por el co-cultivo de líneas celulares de CMTN con tejido adiposo derivado de pacientes o por la exposición a largo plazo a fármacos quimioterapéuticos, respectivamente. En este escenario, exploraremos la función de muerte celular como objetivo no oncogénico en el CMTN, incluyendo varios escenarios de quimiorresistencia. En primer lugar, utilizando miméticos de BH3 en estudios funcionales y bioquímicos para caracterizar el mecanismo de acción. En segundo lugar, también se explorarán los degradadores dirigidos a los mencionados actores antiapoptóticos (PROTACs). Los compuestos que muestren una mejor actividad antitumoral se validarán en los modelos resistentes, donde se investigará el potencial para superar la resistencia a múltiples fármacos o potenciar la acción de las quimioterapias estándar. Los agentes y combinaciones más exitosos identificados se validarán en modelos murinos ortotópicos y en modelos PDX.

Cancer de mama
CMTN
Apoptosis
Terapias dirigidas
Quimiorresistencia
Sinergia

Acción Estratégica en Salud (AES)