La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al 1% de la población mundial. Los macrófagos desempeñan un papel patogénico crítico en AR, y los factores derivados de los macrófagos son dianas de los FAMEs. El metotrexato (MTX) es un antifolato y FAME de primera elección en la terapia de AR cuya acción antiinflamatoria no es completamente conocida. Nuestro grupo ha demostrado que la respuesta a MTX depende del estado de polarización de los macrófagos y que el MTX establece un estado de tolerancia frente a estímulos proinflamatorios. Este proyecto propone evaluar la influencia de poliglutamatos de MTX (parámetro que refleja la retención intracelular de MTX) en el estado inflamatorio de pacientes con AR y en la eficacia clínica de MTX a través de un estudio observacional, con muestras de pacientes con AR tratados con MTX (obj. 1). Paralelamente, determinaremos la implicación del receptor de folato FOLR2 en las funciones homeostésicas e inflamatorias de los macrófagos mediante el análisis de macrófagos de ratones Folr2-/- (obj. 4). Por otro lado, los inhibidores Janus quinasa (JAKi), que interfieren con la vía de señalización intracelular iniciada por citoquinas patogénicas en AR como GM-CSF, han sido aprobados como FAME. Basándonos en datos preliminares, planteamos la hipótesis de que JAKi reprograman macrófagos hacia un estado de polarización antiinflamatorio. Determinaremos la base molecular de la capacidad de JAKi de reprogramar macrófagos in vivo e in vitro, e identificaremos biomarcadores de respuesta a JAKi, mediante el análisis de monocitos y macrófagos del tejido sinovial y sangre periférica de pacientes con AR tratados con JAKi (obj. 2,3). Exploraremos la base de la reactivación viral notificadas en estos pacientes. En conjunto, nuestros resultados deberían mejorar los tratamientos actuales para la AR y allanar el camino para el desarrollo de estrategias terapéuticas, basadas en macrófagos, para enfermedades inflamatorias.

artritis reumatoide
inhibidores de JAK
monocitos
macrófagos
metotrexato

Acción Estratégica en Salud (AES)