El objetivo principal de este trabajo es identificar y caracterizar los mecanismos implicados en los trastornos del neurodesarrollo (TNDs) sindrómicos mediante secuenciación masiva, metilación de todo el genoma y expresión génica global y la evaluación de la utilidad de esas tecnologías para su incorporación a la práctica clínica. El objetivo general es mejorar el diagnóstico genético, el pronóstico, el manejo y el asesoramiento genético de los pacientes con TNDs y sus familias avanzando en el conocimiento de los mecanismos moleculares, la presentación clínica y el curso de la enfermedad. Los objetivos específicos (SA) y metodología propuestos son: SA1. Identificación de los mecanismos moleculares implicados en 100 pacientes con TND sindrómico (SA1.1) mediante secuenciación de exoma y genoma completos y en 30 con TND y sobrecrecimiento (SA1.2) con análisis epigenómico con arrays de metilación de todo el genoma. SA2. Identificación de la epifirma del síndrome KBG y los mecanismos moleculares implicados en la fisiopatología y variabilidad fenotípica utilizando arrays de metilación de todo el genoma en 64 pacientes para identificar y validar la epifirma; mRNA-seq y miRNA-seq para identificar las vías implicadas y su correlación con la presentación clínica; y estudios neuronales para validar funcionalmente el efecto de mutaciones en ANKRD11. SA3. Mejora del diagnóstico genético en 20 pacientes con sospecha cromatinopatías, incluido el síndrome KBG, utilizando epifirmas identificadas por estudios de metilación de todo el genoma. SA4. Caracterización fenotípica e historia natural de los TND mediante la descripción de series de pacientes afectados de TNDs raros y la realización de correlación genotipo-fenotipo. SA5. Evaluación de la utilidad de las ómicas utilizadas en el en el diagnóstico de los TND determinando la tasa diagnóstica y coste-efectividad.

Trastornos del neurodesarrollo
diagnóstico
secuenciación masiva
epigenómica
transcriptómica
historia natural de la enfermedad

Acción Estratégica en Salud (AES)