La retinosis pigmentaria (RP) es la forma más común de ceguera hereditaria del adulto. La RP causada por mutaciones en el gen PRPF31, conocida como RP11, constituye una de las principales causas de RP autosómica dominante (RPad). La RP es una enfermedad degenerativa de los fotorreceptores que se caracteriza por ceguera nocturna, constricción del campo visual y finalmente pérdida global de la visión. Actualmente no existen tratamientos eficaces que puedan prevenir o detener la pérdida de la visión en la RP causada por mutaciones en PRPF31. La preponderancia de mutaciones que generan proteínas truncadas ha sugerido que la base fisiopatológica de la RP asociada al PRPF31 es la pérdida funcional de un alelo. Sin embargo, en nuestro grupo de investigación hemos descubierto que también existe un efecto dominante negativo debido a la agregación de la proteína mutante. Por lo tanto, la transferencia de la copia funcional del mismo gen no debería ser suficiente para mejorar los síntomas y se deberían utilizar técnicas que inhiban la expresión del gen mutante y sobre-expresen un transgén normal. El objetivo de este proyecto es evaluar la seguridad y eficacia de una aproximación de terapia génica combinada usando nanopartículas de sílice mesoporoso que permitirán realizar la inhibición del alelo mutante por CRISPR/Cas9-RNP y sobre-expresión de la proteína silvestre simultáneamente por mcADN. La seguridad y eficacia de esta aproximación se realizará en epitelio pigmentario y organoides retinianos derivados de iPSC de pacientes con RP11 y en ratones “knock-in” Prpf31A216P/+. En los animales tratados se evaluarán el fondo de ojo, electroretinograma, tomografía de coherencia óptica, transcriptoma e histología. Consideramos que este estudio es innovador, novedoso y relevante ya que es el primer estudio pre-clínico de terapia génica para tratar la RPad asociada a mutaciones en el gen PRPF31 utilizando este tipo de aproximación terapéutica la cual es potencialmente patentable.

Retinosis pigmentaria
PRPF31
Terapia Génica
Nanopartículas
Sílice Mesoporosa
CRISPR/Cas9
pEPito
minicírculos de ADN.

Acción Estratégica en Salud (AES)