El cáncer de endometrio (CE) es el segundo cáncer ginecológico más prevalente y el sexto cáncer más común en mujeres. Los cánceres con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento de bases del ADN (dMMR) representan un subtipo específico de CE con un pronóstico intermedio y una prevalencia de ~30%. Existe evidencia de que estos tumores obtienen un beneficio notable con fármacos que bloquean puntos de control inmunitario, dos de los cuales (dostarlimab y pembrolizumab) han sido recientemente aprobados para el tratamiento de pacientes con CE dMMR avanzado o recurrente. Aunque prometedor, solo el 30-40% de los CE dMMR responden a la inmunoterapia e incluso algunos desarrollan resistencias tras un beneficio inicial. Teniendo en cuenta la importancia de abordar la heterogeneidad genética intratumoral para el desarrollo de fármacos y biomarcadores, proponemos un proyecto que integra enfoques evolutivos e inmunológicos para comprender las vías de resistencia al bloqueo de puntos de control inmunitario y, en consecuencia, ofrecer una oncología más racional basada en biomarcadores para los pacientes con CE dMMR. Por lo tanto, el objetivo principal de la presente propuesta es descifrar los patrones evolutivos hacia la resistencia a la inmunoterapia e identificar vulnerabilidades alternativas clínicamente accionables. Además, pretendemos correlacionar estos patrones evolutivos con las particularidades del microambiente inmune tumoral, así como describir la dinámica de los neoantígenos entre los CE dMMR y su correlación con el microambiente tumoral y los resultados clínicos. Para alcanzar estos objetivos, realizaremos análisis de secuenciación del exoma completo y análisis de inmunofluorescencia de múltiples regiones de muestras de tumores primarios y, cuando estén disponibles, de metástasis emparejadas de pacientes tratados con esquemas basados en fármacos anti-PD-1.

Cáncer endometrio
Inestabilidad de microsatélites
Microambiente inmune tumoral
Inmunoterapia
Evolución clonal
Heterogeneidad tumoral

Acción Estratégica en Salud (AES)