El colangiocarcinoma constituye una neoplasia que afecta a las vías biliares cuya incidencia está en aumento y que presenta un pronóstico muy desfavorable, con una supervivencia global a 5 años inferior al 20% de los casos. Muchas de las alteraciones descritas en esta enfermedad se basan en la activación de quinasas. En este proyecto nos planteamos evaluar el papel que juegan las proteín-fosfatasas y en concreto el complejo PP2A como aquella descrita con mayor relevancia en cáncer, analizando sus distintas subunidades e inhibidores endógenos. En primer lugar, realizaremos la caracterización de un panel de líneas celulares en base a la expresión de los miembros del complejo PP2A y de sus inhibidores endógenos SET y CIP2A. Posteriormente, analizaremos el papel de estas proteínas mediante estudios funcionales que serán confirmados en modelos de cultivos primarios y 3D. Además, se generarán organoides correspondientes a diferentes subtipos moleculares tales como los portadores de la mutación del gen IDH1 y modularemos el fenotipo tumoral con vectores de expresión estable y posibles fármacos activadores de la acción fosfatasa de PP2A como FTY720 y perfenazina. Para buscar posibles aplicaciones terapéuticas se evaluará la actividad de estos posibles fármacos solos y en combinación con quimioterápicos utilizados en esta neoplasia. Finalmente, se llevará a cabo una validación clínica de los resultados en una cohorte de pacientes con colangiocarcinoma, evaluando su impacto clínico como nuevos marcadores con valor pronóstico y predictivo de respuesta a terapia, que permitan mejorar el manejo clínico y mejorar la evolución y pronóstico de los pacientes con esta enfermedad.

colangiocarcinoma
PP2A
supresor tumoral
oncogén
biomarcador
fenotipo resistente
tratamiento

Acción Estratégica en Salud (AES)