A pesar del beneficio sin precedentes del bloqueo del eje PD-1 en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP), la mayoría de ellos no alcanzan respuestas sostenidas con la monoterapia. En un trabajo recientemente publicado por nuestro grupo, hemos identificado y validado que la sobreexpresión de CD44 en células tumorales es un biomarcador de sensibilidad al bloqueo PD-1 en CNMP humano. Basándonos en resultados preliminares adicionales, hipotetizamos que CD44 modula la sensibilidad a interferón gamma (IFNg) en células tumorales, y promueve evasión inmune mediada por PD-L1 en el lecho tumoral. Estos tumores podrían tener mayor sensibilidad al bloqueo dual frente al bloqueo del eje PD-1 en monoterapia. Además, pensamos que el bloqueo de CD44 podría contribuir a liberar la evasión inmune promovida por IFNg, de forma sinérgica con el bloqueo de puntos de control inmunológico. Sobre esta base, hemos diseñado un plan de investigación traslacional en reverso, estructurado para demostrar que la sobrerregulación de CD44 en células tumorales es un biomarcador y un mecanismo de sensibilidad al bloqueo PD-1, que puede ser utilizado para guiar estratégicas sinérgicas de inmunoterapia en CNMP. Utilizaremos muestras humanas, líneas celulares, modelos murinos inmunocompetentes, una plataforma de fragmentos tumorales derivados de pacientes, y nuevas tecnologías cuantitativas para completar cuatro objetivos específicos: 1) Validar que CD44 en célula tumoral es un biomarcador de respuesta a bloqueo del eje PD-1 en cohortes contemporáneas de CNMP; 2) Estudiar los mecanismos responsables de la mayor sensibilidad al bloqueo del eje PD-1 inducido por sobrerregulación de CD44 tumoral; 3) Evaluar si CD44 en célula tumoral es un biomarcador de mayor sensibilidad al bloqueo inmune dual frente al bloqueo inmune único en modelos preclínicos de CNMP; 4) Evaluar si el bloqueo CD44 puede aumentar la eficacia del bloqueo de puntos de control inmunológico en modelos preclínicos de CNMP.

Cáncer no microcítico de pulmón
CD44
Inmunoterapia
PD-1/PD-L1
Inmunoterapia dual

Acción Estratégica en Salud (AES)