Las mutaciones en SORL1 causan enfermedad de Alzheimer (EA) de aparición temprana y también algunos polimorfismos en este gen se han propuesto como factores de riesgo genético de la EA esporádica. Sorl1 es un receptor de membrana implicado en el proceso amiloidogénico en la EA pero trabajos recientes apuntan a su implicación en la bioenergética y homeostasis mitocondrial. En línea con estos resultados, nuestros datos muestran que la deficiencia de Sorl1 se relaciona con alteraciones en la bioenergética y dinámica mitocondrial. Según algunos autores, la proteína Sorl1 es abundante en los subdominios MAM. La bioenergética mitocondrial está ampliamente controlada por la homeostasis del Ca2+ junto con la generación de ROS y, un importante influjo de Ca2+ en las células ocurre en los subdominios MAM donde Sorl1 es abundante. Pensamos que la deficiencia de Sorl1 puede inducir alteraciones de Ca2+ y aumento de ROS con consecuencias en la viabilidad celular. Para probar nuestra hipótesis, utilizaremos fibroblastos de pacientes con EA portadores de mutaciones en SORL1 y neuronas derivadas de iPSC deficientes en Sorl1 en las que analizaremos el flujo de Ca2+ desde el RE a las mitocondrias en los subdominios MAM. También estimaremos la abundancia de los subdominios MAM en células deficientes en Sorl1 y comprobaremos el estrés oxidativo en nuestros modelos celulares. Creemos que el análisis del flujo de Ca2+ junto con la bioenergética mitocondrial y el estrés oxidativo será un elemento clave para explicar el papel de la deficiencia de Sorl1 en la EA y ayudará a diseñar potenciales terapias.

Enfermedad de Alzheimer
Sorl1
mitocondria
Calcio
ROS
reticulo endoplasmico
iPSCs
fibroblastos

Acción Estratégica en Salud (AES)