El proyecto, centrado en la estimación de riesgo de cáncer de mama (CM) en el contexto de una consulta de cáncer familiar, tiene 3 objetivos principales: (i) introducir el análisis computacional de proteínas en el sistema ClinGen/ACMG/AMP de clasificación de variantes en genes de susceptibilidad (genes CM) de alto riesgo (BRCA1, BRCA2 , y PALB2) y de riesgo intermedio (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C, RAD51D), (ii) evaluar el beneficio de introducir la secuenciación RNA de lecturas extra-largas (Oxford Nanopore Technology, ONT) en la rutina diagnóstica (para realizar estudios de splicing en RNA de portadores y evaluar variantes con predicción computacional positiva) y (iii), evaluar el impacto que la introducción del CM-PRS (polygenic risk score) tiene en la rutina diagnóstica de una consulta de cáncer familiar. Para ello: (i) compararemos distintos scores estructural (ej. ??G, RSA) con datos funcionales y/o clínicos para estimar la evidencia en favor de patogenicidad/benignidad proporcionada por los mismos en cada uno de los genes de interés, (ii) a partir de RNA de portadores de variantes, realizaremos análisis de splicing con métodos convencionales y ONT, y compararemos los resultados en términos de evidencia PVS1_RNA (sistema ACMG/AMP), y (iii) analizaremos el CM-PRS en cuatro poblaciones de interés: mujeres portadoras de variante patogénica en genes CM de alto riesgo, mujeres no portadoras (familiares de las anteriores), mujeres portadoras de variantes patogénicas en genes CM de riesgo intermedio, y mujeres no portadoras (familiares no portadoras). Para medir el efecto del PRS en cada una de las cuatro poblaciones de interés, primero haremos estimaciones de riesgo pre-PRS y post-PRS (introduciendo las variantes relevantes en CanRisk), y a continuación determinaremos en cada grupo el % de mujeres con una estimación de riesgo post-PRS que justifique un cambio en el manejo clínico (según criterios NICE).

Cáncer de Mama Hereditario
Consejo Genético
clasificación ACMG/AMP de variantes
biología estructural
splicing
PRS

Acción Estratégica en Salud (AES)