El mieloma múltiple(MM) supone el 10% de las neoplasias hematológicas. A pesar de las combinaciones de tratamiento en el contexto de refractariedad/recaída, el MM permanece como enfermedad incurable. Aunque la terapia T CAR autóloga ha revolucionado el tratamiento de tumores hematológicos, su uso clínico conlleva toxicidades graves, un coste elevado y un control subóptimo de la enfermedad en algunos pacientes. La generación de células NK CAR ha emergido como una estrategia más segura, con menores dificultades y costes de producción y la posibilidad de administración en contexto alogénico. Sin embargo, esta terapia no está exenta de impedimentos, como la falta de eficacia asociada a la supresión en el microambiente tumoral (TME) y a la baja persistencia. Uno de los factores responsables de la reducida vida media de las células NK CAR es el disparo del proceso senescente. La senescencia en células NK no están bien definida inmunofenotípica y funcionalmente y los marcadores identificados solapan con los de maduración y/o agotamiento funcional. En este proyecto se va a realizar un análisis exhaustivo por técnicas –ómicas, tanto de potenciales biomarcadores asociados a senescencia NK CAR, con profundidad sobre la familia de lisina acetiltransferasas (KAT), como de posibles mecanismos que la desencadenan, poniendo el foco en la senescencia replicativa. Una vez detectada la diana/dianas candidatas serán editadas incorporando su supresión en la plataforma NK CD44v6CAR del H12O, obtenida por edición genómica multiplexada con tecnología CRISPR/Cas9, donde se han delecionado también los genes KLRC1 y TGF-ßRII que codifican receptores inhibidores. La plataforma “todo en uno” puede lograr sobrepasar la senescencia de los efectores NK CAR sin riesgo de oncogénesis, así como limitaciones asociadas con el TME, lo que permitirá obtener un producto de terapia avanzada optimizado, más seguro, más longevo, con eficacia potenciada y universal, extensible a otros pacientes oncológicos

inmunoterapia
NK CAR
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proteómica de célula única

Acción Estratégica en Salud (AES)